Митохондрии изгоняют загрязнённую ДНК: открытие, которое объясняет воспалительные процессы старения

В мире клеточной биологии митохондрии давно известны как «энергетические станции» наших клеток, но недавнее исследование, опубликованное в престижном журнале Nature 24 сентября 2025 года, раскрывает их новую, неожиданную роль: эти органеллы могут становиться источником хронического воспаления, связанного со старением. Учёные из Института биологии старения Макса Планка (MPI for Biology of Ageing) в Кёльне, Германия, под руководством ведущих экспертов по митохондриальной протеостазе, обнаружили, что митохондрии «выбрасывают» фрагменты повреждённой ДНК, содержащей рибонуклеотиды – это запускает каскад воспалительных реакций, которые ускоряют возрастные заболевания. Статья, озаглавленная «Включение рибонуклеотидов в митохондриальную ДНК провоцирует воспаление» (Ribonucleotide incorporation into mitochondrial DNA drives inflammation), обещает перевернуть представления о механизмах старения и открыть пути к новым терапиям.

Биография ключевых авторов: от фундаментальной науки к прорывным открытиям

Исследование возглавил доктор Амир Бахат (Amir Bahat), постдокторский исследователь в лаборатории профессора Томаса Лангера в отделе митохондриальной протеостазы MPI. Родившийся в Израиле, Бахат окончил бакалавриат по биологии в Тель-Авивском университете, а затем защитил докторскую диссертацию в Институте Вейцмана по молекулярной биологии митохондрий. Его карьера началась с фокуса на механизмах репликации митохондриальной ДНК (мтДНК), и уже в 2018 году он опубликовал работы о роли экзонуклеаз в поддержании стабильности генома органелл. Переехав в Германию в 2020 году, Бахат присоединился к команде Лангера, где его исследования на стыке генетики и иммунологии привели к этому прорыву. С 9 публикациями и более 400 цитированиями, Бахат – rising star в области митохондриальной биологии, и его работа уже привлекла внимание фармацевтических компаний, ищущих решения для возрастных болезней. «Митохондрии – это не просто фабрики энергии, они – стражи генома, и их сбой может быть ключом к пониманию, почему мы стареем», – отметил Бахат в интервью для института.

Соавтором выступила Дусанка Миленкович (Dusanka Milenkovic), старший научный сотрудник MPI, специалистка по митохондриальным заболеваниям. Миленкович, сербского происхождения, получила PhD в Университете Гронингена (Нидерланды) в 2007 году, где изучала мутации в митохондриальном геноме у пациентов с нейродегенеративными расстройствами. С 2012 года она работает в Кёльне, где её экспертиза в моделях мышей с дефицитом митохондриальных ферментов стала основой для экспериментов в этой работе. Миленкович – автор более 50 статей, включая ключевые публикации в Cell и Nature Genetics, и её исследования фокусируются на связи митохондрий с иммунитетом. Она также активно участвует в европейских грантовых программах, таких как ERC, продвигая гендерное равенство в науке.

Ещё одна важная фигура – Эйлин Корс (Eileen Cors), молекулярный биолог из той же лаборатории, которая специализируется на анализе нуклеотидного метаболизма. Корс, уроженка Нидерландов, окончила магистратуру в Университете Амстердама и присоединилась к MPI в 2019 году как PhD-студентка. Её вклад в разработку методов HydEn-seq – секвенирования для выявления рибонуклеотидов в ДНК – был решающим для демонстрации «загрязнения» мтДНК. С Mabel Barnett, биоinformатиком команды, они вместе обработали терабайты данных, подтвердив роль cGAS–STING пути в воспалении.

Руководитель проекта, профессор Томас Лангер (Thomas Langer), – легенда митохондриальной науки. Немецкий биохимик, родившийся в 1961 году, защитил докторскую в Университете Кёльна в 1989 году под руководством Вернера Неймана. С 1996 года он возглавляет отдел в MPI, где его лаборатория открыла множество ключевых белков, регулирующих митохондриальный протеолиз. Лангер – член Leopoldina (Немецкой академии наук) и EMBO, автор свыше 200 публикаций с h-индексом 80+. Его работа получила премию Leibniz в 2010 году, и он консультирует ЕС по стратегиям борьбы со старением. «Это открытие связывает нуклеотидный дисбаланс с иммунным ответом – шаг к пониманию, почему воспаление становится хроническим с возрастом», – комментирует Лангер.

Научный прорыв: как «грязная" ДНК провоцирует бурю в клетке

В основе исследования – эксперименты на мышах с knockout-геном Mgme1, кодирующим митохондриальную экзонуклеазу MGME1, которая удаляет дефектные нуклеотиды из мтДНК. У таких мышей с возрастом развивается почечная недостаточность, сопровождаемая воспалением: в цитоплазме накапливаются фрагменты мтДНК, особенно из регионов рядом с точкой начала репликации тяжёлой цепи (O_H). Эти фрагменты «загрязнены» рибонуклеотидами (rNTPs) – остатками РНК, которые по ошибке включаются в ДНК из-за снижения уровня дезоксинуклеотидов (dNTPs).

Ключевой механизм: во время репликации мтДНК, если баланс rNTP/dNTP нарушен (что типично для старения или сенесценции), полимераза «ошибается», вставляя рибонуклеотиды. Эти «чужеродные» вставки делают ДНК хрупкой, и митохондрии выбрасывают такие фрагменты в цитоплазму. Там они активируют сенсор cGAS, который распознаёт их как «вторжение» и запускает сигнальный путь STING–TBK1. В результате – экспрессия интерферонов (ISG) и провоспалительных цитокинов, что приводит к хроническому воспалению.

В экспериментах на клетках мышиных эмбриональных фибробластах (MEF) и человеческих клетках IMR90 учёные показали: дефицит MGME1 или YME1L (другой экзонуклеазы) повышает соотношение rNTP/dNTP, увеличивая содержание rNMP в мтДНК на 20–30%. Метод HydEn-seq и щелочная электрофореза подтвердили это "загрязнение". Добавление дезоксинуклеозидов (dNs) нормализовало баланс и подавило воспаление.

Особенно впечатляющи in vivo данные: у 70-недельных Mgme1−/− мышей в почках – пик ISG-экспрессии, инфильтрация иммунных клеток и гломерулярный склероз. Скрещивание с мышами, дефицитными по STING (Sting1 mut/mut), полностью устранило эти симптомы, подтвердив роль пути в патологии. «Потеря MGME1 приводит к возрастному иммунному ответу, связанному с выбросом фрагментов мтДНК», – пишут авторы.

Связь со старением и сенесценцией: от клеток к тканям

Исследование выходит за рамки мышей: в сенесцентных клетках (индуцированных ионизирующим излучением, декитабином или доксорубицином) наблюдается тот же дисбаланс – рост rNTP/dNTP и включение rNMP в мтДНК, что усиливает сенесценцию-ассоциированный секреторный фенотип (SASP). SASP – это «крик» стареющих клеток, выделяющих воспалительные факторы, ускоряющие старение тканей. Добавление dNs подавило SASP-гены на 50–70%, снижая цитозольный мтДНК.

В тканях пожилых мышей (18–24 месяца) – повышенное содержание rNMP в мтДНК печени, мозга и почек, коррелирующее с воспалением. Это объясняет, почему митохондриальные дисфункции ассоциированы с болезнями Альцгеймера, Паркинсона и хронической почечной недостаточностью.

Перспективы: терапия на горизонте

Открытие открывает двери для интервенций: модуляторы нуклеотидного пула, ингибиторы STING или усилители экзонуклеаз могли бы замедлить возрастное воспаление. Авторы предлагают клинические trials с dNs-супплементацией для пациентов с митохондриальными заболеваниями. «Это не просто механизм – это мишень для анти-эйджинг терапии», – подчёркивает Миленкович.

В контексте глобального старения (к 2050 году 2 млрд человек старше 60 лет по данным ВОЗ), такое понимание критично. Исследование Бахата и коллег – не только научный триумф, но и надежда на здоровое долголетие. MPI уже планирует follow-up на приматах, а фармкомпании вроде Novartis проявляют интерес.